膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是最常見和最致命的成人原發(fā)性腦腫瘤，5年生存率僅為10%左右。目前的標準療法只能對GBM患者提供適度緩解，而且最終會復發(fā)。腫瘤微環(huán)境（TME）的最新研究進展揭示了其在GBM異質(zhì)性和驅(qū)動治療耐藥性中的重要作用。
GBM的腫瘤微環(huán)境中存在多種髓系細胞群，包括腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）、樹突狀細胞（DC）、髓源性抑制細胞（MDSC）和中性粒細胞。值得注意的是，TAM是GBM 腫瘤微環(huán)境中最顯著的基質(zhì)細胞群，占整個腫瘤體積中細胞總數(shù)的50%。
陳佩文團隊之前的研究已經(jīng)證明，GBM細胞中PTEN的缺陷可上調(diào)賴氨酸氧化酶，誘導巨噬細胞向腫瘤微環(huán)境的浸潤。這些浸潤的巨噬細胞支持GBM細胞的生存，產(chǎn)生功能性腫瘤-巨噬細胞共生。此外，GBM的腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）通常極化為免疫抑制表型，以抑制T細胞活性，從而促進腫瘤進展、免疫抑制和治療耐藥。這些發(fā)現(xiàn)擴展了我們對細胞-細胞共生相互作用如何促進GBM進展的理解。
雖然已經(jīng)提出了許多針對這種共生相互作用的治療策略，但GBM中免疫細胞的單細胞分析表明，其腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）是一種異質(zhì)性和可塑性的細胞群，可以很容易地適應環(huán)境變化和治療干預。因此，繼續(xù)研究針對這種共生相互作用，是改善GBM患者預后的可行策略。
近日，美國西北大學陳佩文團隊在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Hypoxia-driven protease legumain promotes immunosuppression in glioblastoma 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，LGMN是腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）中高度表達的關(guān)鍵蛋白酶，并且在膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）標志性的缺氧腫瘤微環(huán)境下被缺氧誘導因子1-α（HIF1α）轉(zhuǎn)錄上調(diào)。在GBM小鼠模型中，LGMN的增加是TAM免疫抑制極化所必需的，并且抑制HIF1α-LGMN軸會損害腫瘤生長，減少免疫抑制TAM，增強CD8+T細胞的浸潤和活化，提高抗PD-1治療的抗腫瘤效果。
總的來說，該研究發(fā)現(xiàn)并揭示了HIF1α-LGMN軸在調(diào)節(jié)膠質(zhì)母細胞瘤的免疫抑制中發(fā)揮的關(guān)鍵作用及機制，表明其可作為提高GBM免疫治療有效性的新靶點。
蛋白酶與各種癌癥類型的腫瘤進展有關(guān)。最初，它們被認為是促進腫瘤侵襲的蛋白水解酶，因為它們具有降解細胞外基質(zhì)（ECM）的腫瘤相關(guān)蛋白水解活性。然而，越來越多的證據(jù)表明，蛋白酶在遷移、粘附、凋亡、增殖、衰老、自噬和血管生成等多個過程中發(fā)揮著更重要的作用。不幸的是，使用廣譜蛋白酶抑制劑的臨床試驗未能改善癌癥患者的預后，并且還發(fā)現(xiàn)了多種具有抗腫瘤作用的蛋白酶。
在GBM中，幾種精氨酸特異性蛋白酶，例如MALT1、MMP2和MMP9，它們的表達高于低級別膠質(zhì)瘤和正常大腦組織。遺傳學或藥理學抑制這些蛋白酶，可抑制GBM小鼠模型中的腫瘤生長。同樣，敲低SerpinB3或ADAMDEC1會破壞膠質(zhì)瘤干細胞的維持并抑制GBM的生長。這些發(fā)現(xiàn)支持了蛋白酶在調(diào)節(jié)GBM中的關(guān)鍵作用。
然而，它們之間的相互關(guān)系和與GBM免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的相關(guān)性尚不清楚。在這項研究中，研究團隊篩選了可能調(diào)節(jié)GBM中免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的蛋白酶。在這個篩選中，Legumain（LGMN）成為可能有助于腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）免疫抑制的首選。
LGMN是一種屬于半胱氨酸蛋白酶C13家族的天冬酰胺肽酶，在天冬酰胺殘基的C端切割肽鍵，并參與各種細胞過程，如破骨細胞形成、抗原加工、腎臟功能和大腦發(fā)育。由于LGMN可以切割淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）和tau蛋白，因此被認為是阿爾茨海默病的潛在治療靶點。
LGMN廣泛分布于乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、胃癌、淋巴瘤、黑色素瘤、腦癌等不同類型的癌癥中，其在腫瘤中的表達與預后較差相關(guān)。
在這項研究中，研究團隊確定了腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）是LGMN的關(guān)鍵來源，揭示了LGMN在連接缺氧和免疫抑制兩個GBM的標志中的作用，并揭示了LGMN是提高GBM抗PD-11治療效率的潛靶點。
具體來說，LGMN作為腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）中高度富集的關(guān)鍵蛋白酶出現(xiàn)，并被缺氧誘導因子1-α（HIF1α）轉(zhuǎn)錄上調(diào)。在功能上，增加的LGMN通過激活GSK-3β-STAT3信號通路促進TAM免疫抑制極化。在GBM小鼠模型中，抑制巨噬細胞HIF1α和LGMN，可減少TAM免疫抑制極化，損害腫瘤進展，增強CD8+T細胞介導的抗腫瘤免疫，并與抗PD-1治療產(chǎn)生協(xié)同作用。
因此，LGMN是連接缺氧和免疫抑制這兩個GBM標志的關(guān)鍵分子開關(guān)，為這種致命疾病提供了可行的治療干預新靶點。